TOP ー CAR Tとは

CAR Tとは -What’s CAR T?-

An Overview of CAR T-Cell Therapies

CAR T細胞療法の概要

キメラ抗原受容体（CAR） T細胞療法は、患者さん自身のT細胞を含む末梢血単核球（PBMC）を採取し、その細胞に遺伝子導入を行ってCAR T細胞を製造・調製し、患者さんの体内へ投与する治療法です^1）。
CAR T細胞は、遺伝子改変により「B細胞が産生する抗体の抗原認識能力」と「T細胞の異物除去能力」を組み合わせて導入することで、特異的な免疫反応が誘導できるように設計されたT細胞です^1）。
CAR T細胞に発現するCARは、標的細胞の表面に存在する分子を特異的に認識します。抗体由来の抗原結合ドメインを利用することで、理論上、タンパクや糖鎖、脂質等の細胞膜表面の対象を標的にできると考えられます^2-4）。また、通常のT 細胞では、持続的な活性化には主要組織適合抗原（MHC）を介した抗原提示と共刺激分子からのシグナルが必要ですが^3-5）CAR T細胞療法では①CAR T細胞の活性化には標的細胞由来のMHCを必要としない^3-5）、②抗体分子の抗原結合ドメインを用いることで、通常のT細胞受容体（TCR）と比較して抗原親和性が高い^2）、③サイトカインを分泌することで他の抗腫瘍免疫系を活性化する^4）、といった利点があります。

CAR T細胞療法の概略²⁾

1)　齋藤章治他: 信州医学雑誌 2018; 66（6）: 425-433
2)　池田裕明他：医学のあゆみ 2013; 244(9): 843-849.
3)　June CH et al.: Science 2018; 359（6382）: 1361-1365
4)　Zhao Z et al.: Acta Pharm Sin B 2018; 8（4）: 539-551
5)　Gross G et al.: Proc Natl Acad Sci U S A 1989; 86（24）: 10024-10028

CAR structure

CARの構造

CARは、抗体の抗原結合ドメインと、T細胞受容体（TCR）の細胞内ドメインを、遺伝子組換え技術を用いて結合させたものであり、このCAR遺伝子を、遺伝子導入技術によって患者さん由来のＴ細胞に導入したものがCAR T細胞です。CARを導入したＴ細胞は、標的細胞の標的抗原を認識すると、その刺激が直接TCR細胞内ドメインの刺激につながるため、標的抗原に対して特異的な免疫反応が誘導されます^1）。
CARの基本構造は、標的抗原と特異的に結合する抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、TCR/CD3の細胞内シグナル伝達ドメインからなり、抗原結合ドメインには、通常モノクローナル抗体に由来する一本鎖抗体（scFV）が用いられます。患者さんの体内に投与されたCAR T細胞の増殖能・持続性を高めるために、膜貫通領域とTCR/CD3シグナル領域の間に、第二のシグナル伝達領域として、CD27、CD28、4-1BB、OX40、ICOSなどの共刺激分子を組み込むのが現在のCAR T細胞療法の標準となっています^2）。

1)　齋藤章治他: 信州医学雑誌 2018; 66（6）: 425-433
2)　中沢洋三: 臨床血液 2019; 60（9）: 1351-1357
3)　Makita S et al.: Drugs Context 2019; 8: 212567